Misselijkheid en braken

Bij patiënten met kanker met misselijkheid en braken door gebruik van opioïden:

• Schrijf voor de behandeling van misselijkheid en braken ten gevolge van opioïden metoclopramide of domperidon voor, op grond van het werkingsmechanisme. Alternatief is haloperidol(1D).
• Overweeg bij persisterende misselijkheid en/of braken opioïdrotatie of verandering van toedieningsweg (van oraal naar subcutaan) (1D).

Inleiding

Opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken treedt op bij 10-40% van de patiënten, met name in het begin van de behandeling met opioïden en na dosisverhoging, en verdwijnt meestal binnen een paar dagen. Het is belangrijk om patiënten hierover te informeren en eventueel een anti-emeticum voor te schrijven. Misselijkheid en braken zijn meestal het gevolg van een gastroparese of van een centrale werking op het braakcentrum (chemoreceptortriggerzone (CTZ)) in het verlengde merg, zie ook Richtlijn Misselijkheid en braken).

Deze module is niet herzien in de NVA-richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker’ van 2015. Het literatuuronderzoek, de conclusies en de overwegingen worden gescheiden beschreven.
In 2008 kwam de werkgroep tot de volgende aanbeveling:

• Voor de behandeling van patiënten met misselijkheid en braken ten gevolge van opioïden zijn metoclopramide en domperidon op grond van het werkingsmechanisme de middelen van eerste keuze. Alternatieven zijn haloperidol en ondansetron.

Literatuur

2008
Misselijkheid en braken als bijwerking van opioïden komen voor bij respectievelijk 21-32% en 10-15% [Kalso 2004, Moore 2005]. Andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Misselijkheid wordt beschouwd als een van de vervelendste symptomen voor de patiënt. Misselijkheid en braken door opioïden kunnen ontstaan door een vertraagde maagontlediging en/of een prikkeling van de chemoreceptortriggerzone in de hersenstam [De Graeff 2006b].

Voor de symptomatische behandeling kan gebruik worden gemaakt van dopamineantagonisten (metoclopramide, haloperdol, droperidol, prochlorperazine), anticholinergica (butylscopolamine), antihistaminica (diphenhdramine, cyclizine), benzodiazepinen (lorazepam), serotonineantagonisten (ondansetron, granisetron), corticosteroïden (prednison, dexamethason) en cannabinoïden (dronabinol). Er zijn twee gerandomiseerde onderzoeken die ondansetron hebben vergeleken met placebo. Sussman et. al vonden dat intraveneus ondansetron effectiever was dan placebo bij misselijkheid door opioïden [Sussman 1999]. Hardy et al. vergeleken ondansetron, metoclopramide (in een relatieve lage dosering van 3 dd 10 mg) en placebo bij misselijkheid door opioïden bij patiënten met kanker. Er was geen significant verschil tussen de verschillende groepen ten aanzien van misselijkheid of braken [Hardy 2002]. De overige genoemde medicamenten zijn gerandomiseerd bestudeerd voor misselijkheid en braken in de postoperatieve fase, na chemotherapie en na radiotherapie. Over de behandeling van misselijkheid en braken door opioïden bij patiënten met pijn bij kanker bestaat een systematische review van zeven beschrijvende onderzoeken die het effect van methylnaltrexon (2x), cyclizine, scopolamine, ondansetron en de dopamineanatagonisten benzquinamide, prochlorperazine en droperidol bestuderen [McNicol 2003]. Methylnaltrexon (een opioïdantagonist) vermindert misselijkheid en braken zonder het pijnstillend effect van de opioïden op te heffen. Het tegelijkertijd toedienen van opioïden en een dopamineantagonist lijkt het ontstaan van misselijkheid te voorkomen. Ondansetron kan de misselijkheid verminderen. Methylnaltrexon en benzquinamide zijn in Nederland niet verkrijgbaar.
In vijf onderzoeken namen misselijkheid en braken af na opioïdrotatie (van morfine naar oxycodon of methadon) [Cherny 2001, De Stoutz 1995a].
In twee onderzoeken waarin de toedieningsweg van morfine werd veranderd van oraal naar subcutaan, werd een significante vermindering van misselijkheid en braken beschreven [Drexel 1989, McDonald 1991]. De verandering van de orale naar de rectale route gaf geen duidelijke vermindering.

2019
De review van Laugsand et al. over de behandeling van misselijkheid en braken ten gevolge van opioïden [Laugsand 2011] includeerde 55 studies. Bij 18 studies bij in totaal 749 patiënten was de behandeling van misselijkheid en braken bij patiënten met kanker een primaire uitkomstmaat (bij 8 gevonden studies specifiek opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken) en bij 37 studies was dit een secundaire of tertiaire uitkomstmaat.
Er werd bij de bovengenoemde 18 studies effect gemeld van metoclopramide, levosulpiride, olanzapine, risperidon, scopolamine en tropisetron op opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken, maar de kwaliteit van de studies was zeer matig en de auteurs konden geen eenduidig advies geven met betrekking tot het gebruik van anti-emetica bij opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken. Verder vond de review zwakke evidentie voor een effect op opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken van:

• opioïdrotatie (switch van morfine naar oxycodon of hydromorfon of van fentanyl naar methadon) (17 studies bij 3379 patiënten);
• verandering van toedieningsweg (van orale toediening van morfine naar subcutane toediening) (6 studies bij 292 patiënten).

In de systematische review van Sande [2019] werden 15 gerandomiseerde studies geïncludeerd bij in totaal 1524 patiënten. Acht studies onderzochten het effect van opioïdrotatie, vier studies het effect van anti-emetica en drie studies het effect van verandering van toedieningsweg.
Vier van de acht studies lieten een gunstig effect zien van opioïdrotatie op misselijkheid en braken t.g.v. opioïden. Bij de positieve studies ging het om rotatie van morfine naar oxycodon, van tramadol naar codeïne of hydrocodon of van morfine/oxycodon naar methadon.
In vier studies werd het effect op misselijkheid en braken t.g.v. opioïden onderzocht van resp.:

• metoclopramide + dexamethason vs. metoclopramide + placebo: geen verschil;
• ondansetron vs. metoclopramide vs placebo: geen verschil (studie echter vroegtijdig afgebroken wegens gebrek aan accrual);
• tropisetron vs. andere middelen (twee studies): beter effect van tropisetron. Echter: in deze twee studies is er geen duidelijk verband tussen start of verhoging van medicatie met opioïden en misselijkheid en braken. Deze studies blijven daarom buiten beschouwing.

De review zag op basis van deze studies geen reden om specifieke anti-emetica aan te bevelen.
T.a.v. verandering van toedieningsweg werd bij drie studies orale toediening van morfine vergeleken met rectale toediening. Bij één studie werd bij rectale toediening significant minder misselijkheid gezien dan bij orale toediening.
In de systematische review van Dale [2011] werd bij meerdere (niet-gerandomiseerde) studies zwakke evidentie gevonden voor een gunstig effect van opioïdrotatie op het optreden van misselijkheid en braken.

Kwaliteit van bewijs

De uitkomstmaat misselijkheid en braken bij opioïdrotatie is met 1 niveau gedaald tot zeer laag gezien de imprecisie van het laag aantal events. De geïncludeerde studies waren observationele studies [Dale 2011].
De uitkomstmaat misselijkheid en braken bij opioïdrotatie en ook bij toediening van morfine via de subcutane route is met 3 niveaus gedaald tot zeer laag gezien de imprecisie van het laag aantal events, de heterogeniteit van de verschillende studies (inconsistentie) en indirectheid door de verschillende patiëntenpopulaties van de verschillende studies, De geïncludeerde studies waren zowel RCTs, observationele studies en case reports [Langsand 2011].
De uitkomstmaat misselijkheid en braken bij opioïdrotatie is met 3 niveau gedaald tot zeer laag gezien de imprecisie van het laag aantal events, de heterogeniteit van de verschillende studies (inconsistentie) en de verschillende patiëntenpopulaties (indirectheid) [Sande 2019547].

2008

• Er zijn aanwijzingen dat cyclizine, scopolamine, ondansetron, prochlorperazine en droperidol effectief zijn bij misselijkheid en braken als gevolg van opioïden (niveau 3).
  [McNicol 2003]
• Er zijn aanwijzingen dat opioïdrotatie vermindering van misselijkheid en braken geeft (niveau 3).
  [Cherney 200, De Stoutz 1995a]
• Er zijn aanwijzingen dat toediening van morfine via de subcutane route vermindering van misselijkheid en braken geeft (niveau 3).
  [Drexel 1989, McDonald 1991]

2019

• Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat opioïdrotatie vermindering van misselijkheid en braken geeft (zeer laag GRADE).
  [Dale 2011, Laugsand 2011, Sande 2019]
• Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat toediening van morfine via de subcutane route vermindering van misselijkheid en braken geeft (zeer laag GRADE).
  [Laugsand 2011]

2008

De beschikbare literatuur geeft geen uitsluitsel. Op grond van de beschikbare literatuur zijn er geen overtuigende aanbevelingen te geven voor het beste anti-emeticum bij opioïdgebruik. Mede op grond van het werkingsmechanisme van de verschillende antiemetica en het feit dat opioïden misselijkheid geven door remming van de maagontlediging en/of stimulatie van de chemoreceptortriggerzone, lijken metoclopramide en domperidon (beide zowel een prokineticum als een dopamineantagonist) op theoretische gronden de middelen van eerste keuze. Haloperidol (uitsluitend een dopamineantagonist) is een alternatief. Een combinatie van metoclopramide en haloperidol is op grond van een gelijk werkingsmechanisme niet rationeel en geeft een verhoogd risico op extrapiramidale bijwerkingen. Ondansetron (een serotonineantagonist) is ook een alternatief, maar de vaak optredende obstipatie door gebruik van dit middel is een belangrijk bezwaar.

2019

Meestal nemen de misselijkheid en het braken na een paar dagen af. In de tussentijd kan symptomatisch worden behandeld. Er is geen evidence-based symptomatische behandeling. De behandeling is conform de richtlijn Misselijkheid en braken gebaseerd op verondersteld mechanisme en expert opinion:

• Metoclopramide 3-4 dd 10-20 mg p.o. of 3-4 dd 20-40 mg als supp.
• Alternatieven: domperidon 3-4 dd 10-20 mg p.o. (m.n. bij centrale bijwerkingen van metoclopramide) of haloperidol 2 dd 1-2 mg p.o.

NB Er zijn voorschriften om metoclopramide en domperidon niet hoger te doseringen dan 30 mg/dag en niet langer dan 5 dagen. De werkgroep is van mening dat, indien noodzakelijk, voor deze doelgroepen hogere doseringen en/of een langere behandelduur aangewezen kunnen zijn.
Van de serotonineantagonisten (ondansetron, granisetron of tropisetron) is geen meerwaarde aangetoond bij opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken. Wel geeft de combinatie van morfine en serotonineantagonisten een sterke toename van obstipatie. Serotonineantagonisten worden in deze situatie afgeraden.
Mochten misselijkheid of braken aanhouden, dan vallen (conform de aanbevelingen van Laugsand [2011] en Sande [2019] opioïdrotatie of een andere toedieningsweg (s.c.) te overwegen.