Geneesmiddeleninteracties met opioïden

Uitgangsvraag

Op welke wijze dienen geneesmiddeleninteracties te worden gemonitord en gemanaged bij de behandeling met opioïden van patiënten met kanker en pijn?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Wees extra alert op geneesmiddeleninteracties met opioïden bij patiënten met polyfarmacie en/of patiënten ouder dan 70 jaar (1A).
• Voor apotheker: Overleg bij een klinisch relevante interactie met opioïden met de voorschrijvend arts (1D).
• Voor voorschrijvend arts: Overleg bij een klinisch relevante interactie met opioïden met de apotheker (1D).

Inleiding

Geneesmiddelen die gelijktijdig worden gebruikt door patiënten met kanker kunnen interacties geven [Bernnard 2002, Kong 2009, Lussier 2004]. Deze interacties kunnen leiden tot een verminderd of versterkt effect of een toename van bijwerkingen van het analgeticum en/of het daarmee interacterende middel.

Geneesmiddelen die vaak worden gebruikt door patiënten met kanker en interacties kunnen vertonen zijn oncologische middelen, immunosuppressiva, analgetica, anti- epileptica, antidepressiva, anxiolytica en antipsychotica [Bernard 2000]. Geneesmiddelen uit andere groepen geven in het algemeen minder kans op interacties,. Omdat pijn bij kanker vroeg of laat meestal wordt behandeld met opioïden zal specifiek worden ingegaan op geneesmiddeleninteracties met opioïden, die kunnen leiden tot een verminderd of versterkt analgetisch effect of tot bijwerkingen.

Interacties kunnen worden geclassificeerd als farmacokinetisch of farmacodynamisch. Farmacokinetische interacties treden op bij beïnvloeding van absorptie, distributie, metabolisme of eliminatie van de betrokken geneesmiddelen, waardoor de hoeveelheid en de duur van de beschikbaarheid van het geneesmiddel bij de receptor verandert. Veel farmacokinetische interacties worden gemedieerd door het cytochroom P450 (CYP450) enzymsysteem in de lever, dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van diverse geneesmiddelen, waaronder analgetica, antidepressiva, anti-epileptica, steroïden, anticoagulantia, oncolytica en andere. Binnen het CYP450 systeem kunnen geneesmiddelen worden geclassificeerd als substraten, inductoren, of remmers. Substraten zijn middelen die worden gemetaboliseerd door het enzym, terwijl inductoren en remmers het metabolisme van substraten voor dit enzym stimuleren of remmen. Daarbij kan genetisch polymorfisme van met name CYP2D6 belangrijke interindividuele verschillen geven in de omzettingssnelheid van geneesmiddelen.

Er is sprake van farmacodynamische interacties als het farmacologische effect van de betreffende geneesmiddelen wordt beïnvloed. Een voorbeeld hiervan is een combinatie van middelen die beide depressie van het centraal zenuwstelsel geven, waardoor additieve sedatie kan optreden zonder veranderingen in plasmaconcentraties.

Literatuur

Om deze vraag adequaat te beantwoorden aan de hand van de beschikbare literatuur is deze in een viertal deelvragen opgesplitst:

1. Wat voor geneesmiddeleninteracties van opioïden en andere geneesmiddel en worden er beschreven in de literatuur en wat is de incidentie hiervan?
2. Wat zijn de risicofactoren van patiënten voor het ontwikkelen van adverse events door deze geneesmiddeleninteracties?
3. Worden er in de literatuur interventies beschreven voor:
   1. het selecteren van risicogroepen patiënten;
   2. de preventie van adverse events door geneesmiddeleninteracties;
   3. management van adverse events bij geneesmiddeleninteracties.
4. Is er evidence over de effectiviteit van interventies voor de preventie van geneesmiddeleninteracties bij opioïden?

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, randomized controlled trials en ander vergelijkend onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven in Inleiding, bijlage 'zoekverantwoording'. De literatuurzoekactie leverde 323 treffers op.

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• de studie diende een origineel artikel of systematische review te zijn;
• de studie diende relevant te zijn voor het beantwoorden van één van de deeluitgangsvragen;
• de patiënt populatie bestond uit patiënten met kanker; en
• de studie gaf informatie over risicofactoren voor het ontwikkelen geneesmiddeleninteracties en/of incidentie van geneesmiddeleninteracties en/of over interventies die geneesmiddeleninteracties eventueel konden voorkomen.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 32 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 25 studies geëxcludeerd en zeven studies definitief geselecteerd.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de klinische relevantie van een geneesmiddeleninteractie met opioïden een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat en risicofactoren voor het optreden van een geneesmiddeleninteractie met opioïden een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte uitkomstmaten.

Per uitkomstmaat: de werkgroep definieerde het optreden van bijwerkingen of het minder of sterker werkzaam worden door een geneesmiddeleninteractie met opioïden als een klinisch relevant verschil.

Resultaten

Zeven onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De beoordeling van individuele studiekwaliteit kunt u in bijlage vinden.

Beschrijving studies

Voor de beschrijving van geneesmiddeleninteracties bij opioïden werd de review gebruikt van Jansman [2008], alsmede het Farmacotherapeutisch Kompas geraadpleegd. 

Tevens werden er drie systematische reviews [Weschules 2008, Fredheim 2008, Leppert 2009] geïncludeerd die geneesmiddeleninteracties met methadon in het bijzonder vergeleken. Deze reviews vatten literatuur vanaf 1966 tot 2008 samen: trials, observationele studies en case-reports en tevens in-vitro studies waarin geneesmiddeleninteracties met methadon werden beschreven.

Daarnaast werd de review van Olkkola [2009] geïncludeerd, welke een beschrijving geeft over de recente wetenschappelijke literatuur betreffende oxycodon.

Er werden twee observationele studies geïncludeerd die geneesmiddeleninteracties beschreven in patiënten. Gaertner [2012] beschreef in een retrospectieve studie het geneesmiddelgebruik van 200 opeenvolgende patiënten opgenomen op de afdeling “Palliative Medicine” tussen 2007 en 2008. Alle potentiele geneesmiddeleninteracties in de medicatielijsten werden geïdentificeerd en beschreven.

Mancini [2012] beschrijft het protocol van een multidisciplinaire ondersteunende oncologische polikliniek van een gespecialiseerd oncologisch ziekenhuis in de Verenigde Staten. Dit team bestaat uit een verpleegkundige, een apotheker, een diëtist en een sociaal-maatschappelijk werker. De resultaten van de werkzaamheden van dit team in het eerste jaar (75 patiënten gezien) worden beschreven in dit artikel.

Resultaten

Deelvraag 1: Wat voor geneesmiddeleninteracties van opioïden en andere geneesmiddelen worden er beschreven in de literatuur en wat is de incidentie hiervan?

Tabel 1 geeft een overzicht van veelvoorkomende interacties van opioïden met andere geneesmiddelen en het mechanisme en effect hiervan. Deze tabel is overgenomen uit het review door Jansman [2008] en aangevuld met gegevens uit het reviews van Olkkola [2009], Leppert [2009] Weschules [2008] en Fredheim [2008] en uit het Farmacotherapeutisch Kompas.

Gaertner [2012] beschrijft in een retrospectieve observationele studie in 200 patiënten opgenomen op een palliatieve afdeling dat er bij 151 (75%) patiënten geneesmiddeleninteracties werden geïdentificeerd. Vier (0,6%) van de interacties betroffen opioïd agonisten met partiële opioïd-agonisten leidend tot een afname van het effect van opioïden. Achttien (2,9%) interacties betroffen opioïden met enzyminductoren (onder andere carbamazepine) leidend tot een afname van de effect van opioïden. Methadon werd geclassificeerd als een geneesmiddel met een hoog potentieel voor interacties.
Morfine en fentanyl werden geclassificeerd als geneesmiddelen met een laag potentieel voor geneesmiddeleninteracties.

Deelvraag 2. Wat zijn de risicofactoren van patiënten voor het ontwikkelen van adverse events door deze geneesmiddeleninteracties?

Weschules [2008] beschrijft in een systematische review de potentiele geneesmiddeleninteracties met methadon. De belangrijkste zijn farmacokinetische, i.e. metabolisme geassocieerde, interacties via invloed op P450 enzymen. Hierbij zijn een genetisch polymorfisme in P450 enzym concentratie en een hogere leeftijd met een daaraan gerelateerde verminderde P450 enzymconcentratie, additionele risicofactoren voor het optreden van interacties.

Deelvraag 3: Worden er in de literatuur interventies beschreven voor:

1. het selecteren van risicogroepen patiënten
2. de preventie van adverse events door geneesmiddeleninteracties
3. management van adverse events bij geneesmiddeleninteracties

In de studie van Mancini [2012] werden bij 47% van de patiënten dubbel voorgeschreven geneesmiddelen geïdentificeerd, bij 44% geneesmiddeleninteracties, bij 75% bijwerkingen, bij 95% ineffectieve geneesmiddelen en bij 73% onbehandelde aandoeningen.

Deelvraag 4. Is er evidence over de effectiviteit van interventies voor de preventie van geneesmiddeleninteracties bij opioïden?

Er werden geen studies gevonden die een interventie om geneesmiddeleninteracties te voorkomen vergeleken met geen interventie met als uitkomstmaat incidentie van geneesmiddeleninteracties met opioïden.

• Van alle opioïden zijn voor methadon de meeste geneesmiddeleninteracties beschreven (geen beoordeling).
  [Bernard 2000, Clemens 2012, Gaertner 2012, Jansman 2008, Kotlinska-Lemieszek 2012, Maurer 1993, Metzke 2012, van Oijk 2012, Weschules 2008, het Farmacotherapeutisch Kompas)
• Polyfarmacie en hogere leeftijd zijn risicofactoren voor het ontwikkelen van een geneesmiddeleninteractie met opioïden (geen beoordeling).
  [Metzke 2012, Weschules 2008]
• Genetisch polymorfismen van enzymen die opioïden afbreken kunnen belangrijke interindividuele verschillen geven in de omzettingssnelheid en daarmee van de effectiviteit en toxiciteit van opioïden (geen beoordeling).
  [Metzke 2012, Weschules 2008]
• Evaluaties door een apotheker, die onderdeel uitmaakt van een multidisciplinair team, is een mogelijkheid om geneesmiddeleninteracties bij patiënten met kanker (waaronder met opioïden) op te sporen en terug te dringen (geen beoordeling).
  [Mancini 2012]

Klinisch relevante interacties met diverse sterk werkende opioïden (morfine, oxycodon, hydromorfon, methadon, fentanyl en buprenorfine) kunnen zich manifesteren als een verminderd of versterkt analgetisch effect of een toename van bijwerkingen van het opioïd of het daarmee interacterende middel. Voor alle opioïden zijn interacties met alcohol (leidend tot versterking sedatie), MAO-remmers (leidend tot serotonerg syndroom en verhoging toxiciteit opioïd), naltrexon (leidend tot onttrekkingsverschijnselen) en centraal depressieve stoffen (leidend tot versterking sedatie) belangrijk. Daarnaast geldt voor methadon, fentanyl, buprenorfine en oxycodon, dat interacties door enzyminductie en/of -remming kunnen plaatsvinden.

Gelet op de kwetsbare patiëntengroep met pijn bij kanker en het veelal meervoudig geneesmiddelengebruik (polyfarmacie) moet aandacht worden gegeven aan mogelijke interacties met opioïden. Zorgverleners dienen kennis te nemen van deze interacties om hierop te kunnen anticiperen en om desgewenst de dosering aan te passen of een alternatief geneesmiddel te kunnen kiezen.
Tabel 1 geeft een overzicht van alle potentiële geneesmiddelinteracties van opioïden bij patiënten met kanker, zoals bekend ten tijde van het schrijven van de huidige versie van de richtlijn. In de Nederlandse medisch-farmaceutische praktijk wordt in de meeste gevallen voor de geautomatiseerde interactie signalering gebruik gemaakt van de landelijke G-Standaard van de KNMP. Apotheker en arts vinden hierin wegingen voor de klinische relevantie van de interactie. Per klinisch relevante interactie bevat de G- Standaard adviezen voor de afhandeling daarvan. Deze informatie is opgenomen in voorschrijf- en apotheeksystemen en wordt voortdurende geactualiseerd op basis van nieuwe wetenschappelijke gegevens. Daarom wordt bij verdenking op potentiële geneesmiddelinteracties van opioïden overleg tussen voorschrijvend arts en apotheker en raadplegen van de G-Standaard geadviseerd.
Voor een sluitende medicatiebewaking door apotheker en arts zijn beschikbaarheid en toegankelijkheid van een actueel medicatieoverzicht van een patiënt noodzakelijk. Dit wordt in de praktijk echter bemoeilijkt door het bestaan van verschillende automatiseringssystemen in de 1e en 2e lijn, die de informatieoverdracht beperken.